【导语】血脑屏障作为大脑的天然防线，使得许多药物难以进入中枢神经系统，为治疗神经退行性疾病和脑癌等带来了巨大挑战。然而，科学家正积极研发脑内“穿梭机”，这些智能递送系统能够突破血脑屏障，精准送达抗体、蛋白质等生物药物至大脑。近年来，随着技术的不断进步，多个项目已进入临床阶段，为脑部疾病治疗带来新希望。未来，这些突破性的脑部递送技术有望改写医疗格局，为更多患者带来曙光。
大脑中天然存在的血脑屏障犹如(rú)一(yī)道(dào)严(yán)密(mì)的(de)防(fáng)线(xiàn)，使(shǐ)许(xǔ)多(duō)药(yào)物(wù)难(nán)以(yǐ)进(jìn)入(rù)中(zhōng)枢(shū)神经系统，为治疗神经退行性疾病和脑癌等顽疾带来了重大挑战。
英国《自然》网站在最新报道中指出，为攻克这一难题，科学家正在全力研发脑内“穿梭机”。这些精妙的“运输工具”能够突破血脑屏障，将抗体、蛋白质乃至基因治疗所需的生物药物精准送达大脑。
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血(xuè)脑(nǎo)屏(píng)障(zhàng)不(bù)易(yì)穿(chuān)越(yuè)
血(xuè)脑屏障是存在于毛细血管与脑组织之间的一层特殊的保护屏障。这位“守门人”将中枢神经系统与全身血液循环分隔开来，确保大脑免受有害物质的侵扰。
氧气和其他脂溶性小分子可自由扩散通过血脑屏障。因此，科学家在设计脑部药物时，通常会尽量将其分子结构做得足够小且脂溶性高，以便顺利穿越血脑屏障。一些小型合成药物会借助大脑内的转运蛋白“搭便车”进入。比如，治疗帕金森病的药物左旋多巴，就是通过一种原本负责运输氨基酸的转运蛋白潜入大脑。
然而，对于大型生物药物（如一些抗体、蛋白质或基因治疗载体等），血脑屏障则成了难以逾越的障碍。近年来美国食品和药物管理局（FDA）批准了几款靶向β-淀粉样蛋白（阿尔茨海默病患者大脑斑块的主要成分）的抗体药物，但静脉注射后，仅仅有不到0.1%能真正进入大脑，其余则被拒之门外。
瑞典乌普萨拉大学神经生物学家达格·塞林表示，由于能进入大脑的抗体极少，患者不得不接受高剂量注射。这不仅造成药物浪费，还可能引发严重的副作用。即便大分子药物侥幸进入脑脊液，往往只聚集在输送它们的血管周围，这会导致治疗效果大打折扣，并可能引发炎症或(huò)微(wēi)小(xiǎo)出(chū)血。
“快递专员”脑内显神通
20余年来，科学界始终在探索更高效的大脑给药途径。如今，这项技术终于迎来破晓时刻。
当前最前沿的技术灵感，源自大脑的铁供应系统——转铁蛋白通过血管将铁元素运输至脑部，为重要酶类提供原料。研究人员发现，含铁大分子能借助转铁蛋白受体穿透血脑屏障。基于这一机制，通过蛋白质工程技术，各类生物制剂都能搭载特制“快递专员”穿越血脑屏障。
这些智能递送系统可根据不同疾病特点和药物特性，实现精准投送。目前已有多个项目进入临床阶段，为各类脑部疾病治疗带来新希望。
亨特综合征患者成为首批受益群体。2021年，日本JCR制药研发的酶替代疗法率先获批，成为全球首款（目前仍是唯一）基于该技术的上市药物。
今年4月公布的阿尔茨海默病治疗数据显示，罗氏开发的trontinemab抗体在部分受试者中，搭载递送系统的抗体清除淀粉样蛋白效率提升了3倍，用药剂量仅需常规疗法的五分之(zhī)一(yī)，且(qiě)显(xiǎn)著(zhe)降(jiàng)低(dī)了(le)脑(nǎo)水(shuǐ)肿(zhǒng)风(fēng)险(xiǎn)。
科(kē)学(xué)家(jiā)还(hái)在(zài)改(gǎi)造(zào)乳(rǔ)腺(xiàn)癌(ái)药(yào)物(wù)曲(qū)妥(tuǒ)珠(zhū)单(dān)抗(kàng)的(de)递(dì)送(sòng)系(xì)统(tǒng)，让(ràng)这(zhè)类(lèi)抗(kàng)体(tǐ)能(néng)够(gòu)直(zhí)抵(dǐ)常(cháng)规(guī)疗(liáo)法(fǎ)难(nán)以(yǐ)触(chù)及(jí)的(de)脑(nǎo)部(bù)微(wēi)转(zhuǎn)移(yí)病(bìng)灶(zào)，让(ràng)晚(wǎn)期(qī)患(huàn)者(zhě)重(zhòng)燃(rán)生(shēng)命(mìng)之(zhī)光(guāng)。
搭(dā)载(zài)“货(huò)物(wù)”日(rì)益(yì)丰(fēng)富(fù)
随(suí)着(zhe)递(dì)送(sòng)技(jì)术(shù)不(bù)断(duàn)精(jīng)进(jìn)，可(kě)搭(dā)载(zài)的(de)“货(huò)物(wù)”也(yě)日(rì)益(yì)丰(fēng)富(fù)。以(yǐ)寡(guǎ)核(hé)苷(gān)酸(suān)为(wèi)例(lì)，这(zhè)类(lèi)能(néng)调(diào)控(kòng)基(jī)因(yīn)表(biǎo)达(dá)的(de)RNA或(huò)DNA短(duǎn)链(liàn)，经(jīng)特(tè)殊(shū)设(shè)计(jì)后(hòu)可(kě)精(jīng)准(zhǔn)抑(yì)制(zhì)致(zhì)病(bìng)蛋(dàn)白(bái)。研(yán)究(jiū)显(xiǎn)示(shì)：通(tōng)过(guò)转(zhuǎn)铁(tiě)蛋(dàn)白(bái)受(shòu)体(tǐ)递(dì)送(sòng)的(de)寡(guǎ)核(hé)苷(gān)酸(suān)，覆(fù)盖(gài)了(le)实(shí)验(yàn)动(dòng)物(wù)脑(nǎo)部(bù)广(guǎng)大(dà)区(qū)域，显(xiǎn)著(zhe)降(jiàng)低(dī)了(le)目(mù)标(biāo)蛋(dàn)白(bái)水(shuǐ)平(píng)。
对(duì)于(yú)基(jī)因(yīn)编(biān)辑(ji)等(děng)更(gèng)复(fù)杂(zá)的(de)治(zhì)疗(liáo)手(shǒu)段(duàn)，科(kē)学(xué)家(jiā)另(lìng)辟(pì)蹊(qī)径。美(měi)国(guó)博(bó)德(dé)研(yán)究(jiū)所(suǒ)本(běn)·德(dé)弗(fú)曼(màn)团(tuán)队(duì)巧(qiǎo)妙(miào)改(gǎi)造(zào)了(le)腺(xiàn)病(bìng)毒(dú)外(wài)壳(ké)，使(shǐ)其(qí)能(néng)借(jiè)助(zhù)转铁蛋白受体进入大脑。小鼠实验证实，这种工程病毒可将功能基因导入脑细胞。尽管单次治疗即可见效，但要将这项技术转化为临床疗法，仍面临巨大挑战。
与此同时，英国牛津大学RNA专家马修·伍德团队独树一帜，将目光投向天然存在的“纳米邮包”——外泌体。这些细胞分泌的微小囊泡，经改造后可高效携带CRISPR-Cas9等基因编辑工具。
目前，这(zhè)些(xiē)突(tū)破(pò)性(xìng)的(de)脑(nǎo)部(bù)递(dì)送(sòng)技(jì)术(shù)研(yán)发(fā)正(zhèng)进(jìn)入(rù)快(kuài)车(chē)道(dào)，未(wèi)来(lái)有(yǒu)望(wàng)改(gǎi)写(xiě)医(yī)疗(liáo)格(gé)局(jú)，为(wèi)更(gèng)多(duō)患(huàn)者(zhě)带来新的希望曙光。
（原标题为《从“被拒门外”到“精准投递”，脑内药物递送技术研发进入快车道》）